叶飞， 李强
癌症是现代医学的难题,一直危害着人类的健康。放射治疗是癌症治疗的有效手段之一。由于重离子束在物理学和生物学性质上所具有的优势,它已成为放疗用的最佳射线。简述了重离子治癌的发展历程、现状以及特点,详细讨论了在医学物理和放射生物学研究领域值得关注的若干热点问题。
摘自《原子核物理评论》http://www.npr.ac.cn/
图1、中国科学院近代物理研究所重离子治癌研究中心
图2、不同的射线在组织内能量的变化。重离子会在射程末端前形成一个尖锐的能量损失峰(即Bragg峰), 从而对肿瘤的周边组织损伤较小。
恶性肿瘤已经取代心血管疾病成为人类健康的第一杀手。放射治疗作为癌症治疗的3大方法之一,近年来得到了长足的发展。由于重离子束相对其他射线来说,具有倒转的深度剂量分布和高的相对生物学效应等优势,已被誉为21世纪放疗最理想射线。
美国的Wilson[1]于1946年提出利用离子束治疗肿瘤的设想。1975年,美国劳伦斯伯克利实验室(LBL)利用高能重离子同步回旋加速器BEVALAC开始重离子治癌临床试验研究,发现重离子治疗的肿瘤局部控制率比X射线、毭射线和电子束等常规射线提高了2—3倍。暋暋1993年,位于日本千叶县(Chiba)的国立放射线医学综合研究所(NIRS)建成了一台专门用于治癌及放射医学研究的重离子医用加速器(HIMAC)。由于重离子治癌的疗效显著,日本政府已计划在全日本范围内建造50—60台小型化的重离子治癌专用装置,目前第一台小型化的重离子治癌装置正在暋在欧洲,德国重离子研究中心(GSI)于1996年基于从事重离子物理研究的同步加速器建成了重离子治癌装置,开发了栅扫描束流配送系统、面向生物学效应的治疗计划系统和在线正电子发射计算机断层显像(PET)束流监测系统三项先进技术,实现了重离子束的适形调强治疗和束流的在线监控。暋暋根据离子治疗合作组(ParticleTherapyCo灢OperativeGroup,简称PTCOG)统计[3],除中国外的其他国家计划或在建的重离子治疗中心有6个（奥地利的维也纳新城、意大利的帕维亚、德国的海德堡和马德保以及基尔、日本的群马大学）。暋暋2005年,中国科学院近代物理研究所基于兰州重离子研究装置(HIRFL)建成了浅层肿瘤重离子治疗终端,2008年底基于兰州重离子加速器冷却存储环(HIRFL灢CSR)建成深层肿瘤重离子治疗终端。截止目前,共治疗8批103例浅表肿瘤患者和两批8例深层肿瘤患者。中国科学院近代物理研究所下一步的目标是设计和优化医院用的小型专用重离子加速器治癌示范装置,争取国家批准立项和许可, 逐步实现重离子治癌装置的产业化[4]。
从医学临床治疗角度看,相对于其他常规射线,重离子治癌疗程短,对正常组织几乎没有毒副作用,而且能够保留癌症部位所在器官的形貌和功能,局部肿瘤控制率高。这些都是由重离子的物理学和生物学特性所决定的。暋暋重离子束在物质中的剂量分布与其在物质中的能量损失分布成正比。在癌症治疗所需要的重离子能量范围内(80—430MeV/u),射程末端前形成一个尖锐的能量损失峰(即Bragg峰),如图2所示。调节入射离子束的能量,便可改变Bragg峰在靶物质中出现的深度。由于重离子是带电粒子,在磁场作用下会发生偏转,可实现束流对肿瘤靶区的三维扫描适形和调强照射治疗,对正常组织的不利影响可降到最小。另外,应用PET 监测重离子贯穿组织期间核反应产生的正电子湮灭辐射光子,可在线监测照射束流的动态,包括重离子在体内的射程和照射剂量分布。
高的相对生物学效应(RBE)是重离子在生物学上的最显著特点,达到对肿瘤细胞同样的杀伤,所需要的剂量比常规射线小得多。再者,重离子对常规射线不敏感的乏氧癌细胞也有很强的杀伤作用。受到低传能线密度(LET)射线照射时,乏氧细胞的辐射敏感性显著下降。但当重离子的LET 超过200keV/毺m 后几乎没有氧效应[6]。重离子对细胞的致死效应几乎不受细胞周期的影响。在不同的细胞周期,低LET的射线辐射敏感性不同,但对于重离子束这种高LET 射线,各时相细胞辐射敏感性的变化波动很小。
经过一个世纪的发展,X 射线放疗技术已经比较成熟,积累了大量经验,重离子治疗可以直接借鉴的很多。事实上,现在重离子治疗中心所用的处方剂量就来源于X 射线临床应用的经验。就重离子束的特点而言,重离子治疗已经开发出了主动型和被动型的束流配送方式、重离子束射程的调节与调制方法、PET束流位置在线监控系统、面向生物学效应的治疗计划系统、实时剂量监测系统以及针对运动肿瘤靶区的呼吸门控等技术。但制约重离子治疗技术临床推广的则是加速器系统的小型化和医用化问题。治疗装置成本的降低一定会使重离子治疗这项新兴技术得到广泛的推广,同时放射性束应用于重离子治疗当中也是一个正在努力的方向,选用不同的离子种类将会给不同类型肿瘤的治疗带来更多的选择。
重离子治疗加速器装置庞大且昂贵是制约重离子治疗临床应用的重大问题之一。要得到足够高能量的重离子束来治疗处于体内深处的肿瘤(对于12C来说,能量为400 MeV/u时在水中的最大射程大约为27cm)就需要一台庞大的重离子加速器装置。加速器体积大,周长动辄就几十米,偏转磁铁的重量经常会上百吨,因而造价也很高,不适应医院中的临床应用。为克服重离子加速器装置庞大昂贵的缺点,目前有两种设计方案。第一种方案是用强激光束和电磁冲击波结合的办法产生高能离子。一束很强的激光打在薄金属靶上产生电离,用电磁冲击波使电子在靶中加速,继而使金属靶背面的分子电离。电子云从靶的后表面射出,形成强大的静电场(1013 V/m),加速了靶材料后层厚度约为10nm 范围的质子和离子。由此产生束流的特点是流强大(1012protons/impulse),准直性高,但是能量离散很大,其中只有很少一部分是高能的。这一特点为混合束流生物学效应的研究提供了可能[7]。另一种方案是绝缘壁加速器(dielectricwallaccelerator,简称DWA),加速器感应束流管壁是由新型的高梯度绝缘材料制成,这种材料有很强的电压维持力,因而在整个加速器管壁上的加速电场可以产生高达100MV/m 的加速电场梯度,而传统的加速器只有在占整体长度很小一部分的加速腔中加速。这就是DWA 加速器系统小型化的基础。DWA 利用快转换高压传导线在加速管内产生脉冲化电场,利用绝缘体和导体之间的替换和短的脉冲时间产生高电场梯度。整个系统可以赋予每一个束流脉冲不同的强度、能量和束斑宽度,从而达到更优化的放疗适形效果[8]。
这两种设计方案都大大减小了加速器的体积和降低了造价。由于治疗所需重离子的能量较高,要达到治疗所需能量范围,需要比较长的DWA 加速器的长度,同时也需要很高的激光束的强度,而质子治癌的要求要相对低一些。所以,在短时间内这两种设计方案应用在质子治癌的可能性比用于重离子治癌的会更大。在经济方面,虽然一台DWA 的造价远比一台同步加速器低,但是一台DWA 只能服务于一间治疗室,而一台同步加速器可以轻松服务于3—5间治疗室,除非DWA 的造价比同步加速器(如德国海德堡重离子治疗专用装置HIT中的同步加速器造价2000万欧元)低得多,才能解决这个问题[9]。
研究人员自从20世纪70—80年代得到了放射性束的那一刻起就希望利用它为人类的健康有所贡献,但证实放射性束应用于肿瘤治疗的可行性以及可能带来的治疗增益却经历了曲折的过程。暋暋放射性束产生之初,美国的Chtterjee等[10,11]和Lizenberg等[12]就以重离子治癌为目的,利用PET技术对19Ne和11C 等放射性束进行了束流能量与射程、射程与Bragg峰位等束流物理特性的研究;日本的Tomitani等[13] 以日本理化研究所(RIKEN)的放射性束装置RIPS提供的正电子发射体11C束流,利用PET 技术完成生物组织等效材料中的束流能量与射程关系的测定;Chtterjee等[14]、Henderson等[15]和Collier等[16]还测定了放射性19Ne束流在水模和肿瘤患者体内靶区后沿及加补偿体避免靶区后脊髓照射时的离子阻止区;Enghardt等[17]也利用德国GSI的放射性束流装置FRS测定了单能放射性19Ne束流在塑料体模和有机玻璃中的阻止区分布。这些早期的研究工作为未来制定重离子治疗计划时重离子束射程的估计打下了基础。
由此可见,早期的研究仅是将放射性束应用于精确监测束流经过非均匀组织后的射程。通过X射线CT成像技术诊断得到的肿瘤靶区位置与由像素CT 值确定的重离子射程总会有一定的差异,当重离子射程在10cm 左右时,与靶区位置约有5mm 的较大误差。原因主要来自于3 个方面[18]:(1)基于X射线诊断CT 值和电子密度之间关系经验公式可能的误差;(2)X 射线经过人体时的硬化过程;(3)由于人体组织复杂性带来的X 射线读数校准本身的不确定性。利用稳定的12C束流进行治疗时,12C在贯穿正常组织时会产生如11C等正电子发射核,而这些11C 核的空间分布及产额与入射12C离子的射程和强度是相关联的。德国GSI采用PET技术对由入射12C离子产生11C碎片发射出的正电子进行监测,进而反推出入射离子的停止位置和剂量分布。但是在实际临床治疗时,每一分次治疗时12C离子的剂量相对较小,它产生11C的强度更小,从而导致PET重建图像时本底很高。可见,这种每分次治疗剂量的限制为束流在线监测带来了难题。若利用放射性11C束流治疗癌症就可以克服这种限制,提高诊断、定位的精度和治疗的效率。这是国际上在重离子治癌领域利用放射性束的基本思路。例如,日本NIRS就基于此目的于1995年在HIMAC上增建了一条次级束流线,并在该束流线上建立了一个包括两种模式的照射系统。一种是利用毭相机测量笔形放射性束流在患者体内的停止位置。毭相机由一对直径为60cm 和厚度为3cm 的NaI(Tl)块组成,每一块连接了109个光电子管用于灵敏地记录毭光子的位置信号。这种方法在LBL已经应用于19Ne束流,以足够低的入射剂量测量正电子的活性分布中心即是束流的射程,精确度好于1mm。虽然精确度很高,但是测量点只是分布于肿瘤靶区的几个点,不能得到整个照射区域的信息。另一种是利用PET 技术用较前一方法高的照射剂量得到整个肿瘤靶区的信息。
因为9C(衰变发射毩粒子和低能质子)衰变的半衰期是126.5ms,相对于9C贯穿组织而被阻止的时间(约10-8s)要长得多。加之,9C衰变发射的低能毩粒子和质子在水中射程仅为几百微米,所以衰变时发射出粒子的能量仅损失在入射9C束流停止区域的附近。2002年李强等[20]提出利用9C束治癌,不但可以利用其发射的正电子在线监测束流射程和剂量分布,还可利用其缓发粒子在靶区造成除束流本身造成照射外的附加内照射,形成照射束流和缓发粒子对靶区双重辐射治疗的新思想。之后不久,又提出计算缓发粒子所致生物学效应的理论模型[21]。随后的实验研究表明,9C 束流在Bragg峰区及Bragg峰后沿对肿瘤细胞的致死效应要比相应12C束流的高,展示增强的细胞致死效应[22]。李强等考虑了入射离子的能量损失岐离、通量衰减和初始能量分布等提出了束流沉积分布计算模型[23]。由此模型计算得到的离子沉积深度分布与实验研究得到的RBE 深度分布相比较,9C离子的沉积区与RBE的增强区相一致。从生物物理学的角度出发,说明9C 与12C 相比出现增强致死效应的本质是9C离子衰变发射低能粒子导致的细胞团簇损伤。这些研究证实了利用放射性束流形成双重辐照思想是正确的。放射性束治癌不仅对癌细胞的杀伤作用大于相应的稳定重离子束,而且在靶区所需剂量一定的情况下减少入射剂量,因而减轻了对正常组织的照射,从而减少了辐射所致的正常组织并发症,提高了重离子的疗效。这一发现的意义不仅在于放射性束治癌的开始,也为辐照生物学效应机理研究提供了一种极具潜力的工具。由于放射性离子束缓发低能粒子在细胞中所造成的损伤存在时间和空间上的多位点关联,从而形成团簇损伤,而团簇损伤则在放射生物学研究中是倍受关注的研究方向。
将放射性束引入肿瘤治疗领域,大大扩展了辐射种类(稳定核大约近300种,放射性核大约3000多种),带来很多新的思想。期待放射性束的进一步研究可以为解决一些生命科学中的基本问题提供新的思路。重离子治癌大大提高了恶性肿瘤放射治疗的增益,必将成为肿瘤治疗当中的有力工具。但为推广这一新兴的放疗技术,许多基础研究工作还有待加强和深入,重离子治疗加速器装置的小型化、治疗装置成本的降低以及新的治疗技术的运用都会对重离子治癌产生重大影响。为了达到更安全的治疗,重离子辐射远后效应的深入研究也必须提上议事日程,而且重离子治疗在CSCs理论中是否可以继续前进,还需要更多的基础实验。暋暋射线与生物组织相互作用的基础研究不仅在放疗方面可以挽救生命,改善肿瘤患者的生活质量,而且大大有助于人们对生命本身的了解,同时还拓展了人们对自然界与人类关系的理解。 |
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